Stand: 14.08.2026, 14:20 Uhr

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Oxford-Forscher zeigen, wie das Protein Alpha-Synuclein bei Parkinson eine wichtige Zellschleuse blockiert und die Entsorgung stört.

Parkinson gehört zu den häufigsten Erkrankungen des Nervensystems. Dabei sterben vor allem jene Nervenzellen ab, die den Botenstoff Dopamin herstellen und damit Bewegungen mitsteuern. Warum diese Zellen zugrunde gehen, ist bislang nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass sich bei vielen Betroffenen krankhaft verändertes Alpha-Synuclein in den Nervenzellen ansammelt.

Dieser Beitrag entstand in Zusammenarbeit mit dem Wissensmagazin SMART UP NEWS

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Alpha-Synuclein ist ein Eiweiß, das bei Parkinson seine Form verändert und verklumpt. Ein Team der Universität Oxford hat nun herausgefunden, dass diese winzigen Eiweißklumpen Nervenzellen von Parkinson-Patienten früher schädigen könnten, als bisher bekannt war. Denn schon sehr kleine Ablagerungen von Alpha-Synuclein stören offenbar einen grundlegenden Transportweg im Endoplasmatischen Reticulum, ein Zellorganell, das eine wichtige Rolle im Stoffwechsel der Zellen spielt. Neu gebildete Eiweiße gelangen dann nicht mehr zuverlässig an ihren vorgesehenen Ort. Besonders betroffen ist die zelleigene Müllabfuhr.

Das Forschungsteam beschreibt diesen Mechanismus im Fachjournal Nature Communications. Die Wissenschaftler arbeiteten mit menschlichen Nervenzellen aus Stammzellen und untersuchten zusätzlich Hirngewebe verstorbener Parkinson-Patienten. Dabei stießen sie auf das Protein Sec61A. Es bildet einen Teil einer molekularen Schleuse am endoplasmatischen Retikulum. Durch diese Schleuse müssen viele frisch hergestellte Proteine hindurch. Krankhaftes Alpha-Synuclein heftete sich an Sec61A und behinderte den Durchgang.

Wichtige Zellschleuse wird durch krankhaftes Alpha-Synuclein blockiert

Das endoplasmatische Retikulum lässt sich vereinfacht als Produktions- und Verteilstation der Zelle beschreiben. Dort werden zahlreiche Eiweiße verarbeitet und für ihren weiteren Weg vorbereitet. Funktioniert jene Sec61A-Zellschleuse nicht richtig, bleiben wichtige Proteine auf der Strecke. In den untersuchten Nervenzellen sank die mit diesem Transportweg verbundene Proteinproduktion zeitweise auf etwa die Hälfte. Die Störung nahm mit fortschreitender Alpha-Synuclein-Belastung weiter zu.

Davon betroffen waren mehrere Eiweiße, unter anderem Glucocerebrosidase, Cathepsin B und ein Bestandteil der sogenannten v-ATPase, die die Lysosomen funktionsfähig halten. Sie sind die Müllabfuhr der Zellen und helfen beim Abbau beschädigter Proteine. Fehlen wichtige Bauteile, sinkt ihre Abbauleistung. In den Experimenten funktionierte dadurch auch die Entsorgung von Alpha-Synuclein schlechter.

Das Protein bringt einen Teufelskreis in Gang

Damit entsteht möglicherweise sehr ungünstiger Kreislauf für die Zellreinigung. Krankhaftes Alpha-Synuclein behindert den Proteintransport. Dadurch verlieren die Lysosomen einen Teil ihrer Reinigungsleistung und die Zelle kann überschüssiges Alpha-Synuclein schlechter beseitigen. Stattdessen gab sie größere Mengen des Proteins in winzigen membranumhüllten Bläschen nach außen ab. Solche extrazellulären Vesikel hatte die Arbeitsgruppe bereits zuvor als mögliche frühe Biomarker für Parkinson untersucht.

Bemerkenswert ist die Größe der störenden Ablagerungen. Besonders viele ungewöhnliche Wechselwirkungen traten bei Alpha-Synuclein-Aggregaten von höchstens einem Mikrometer auf. Größere Klumpen waren im Zellmodell dagegen vergleichsweise reaktionsträge. Der Schaden könnte sich also entwickeln, bevor sich die bekannten großen Proteinansammlungen gebildet haben. Auch im Hirngewebe von Parkinson-Patienten fanden die Forscher vermehrte Kontakte zwischen krankhaftem Alpha-Synuclein und Sec61A.

Zellschäden im Labor reversibel

„Seit vielen Jahren wissen wir, dass sich Alpha-Synuclein bei Parkinson ansammelt. Wir haben jedoch nicht verstanden, wie es derart weitreichende Schäden in Nervenzellen verursacht“, erklärt Studienleiter George Tofaris von der Universität Oxford die neuen Erkenntnisse. Diese zeigen erstmals auf, wie krankhafte Formen des Proteins „eines der grundlegendsten Proteintransportsysteme der Zelle“ blockieren. Das könnte erklären, warum unterschiedliche genetische Parkinson-Risikofaktoren am Ende ähnliche Zellfunktionen beeinträchtigen.

Im Labor ließ sich dieser Defekt zumindest teilweise rückgängig machen. Mit der Genschere CRISPR senkte das Team zunächst die Produktion von Alpha-Synuclein. In einem zweiten Ansatz kurbelten die Wissenschaftler das Proteasom an, ein weiteres Abbausystem der Zelle. Dafür nutzten sie unter anderem Rolipram und Tadalafil. Beide Wirkstoffe verbesserten im Zellmodell den gestörten Proteintransport.

Erkenntnisse bringen Hoffnung, aber noch keine neue Therapie

Tofaris erklärt, wie wichtig diese Entdeckung für die Forschung ist: „Am ermutigendsten war vielleicht, dass wir diese Defekte in menschlichen Nervenzellen rückgängig machen konnten, indem wir die zelleigene Proteinentsorgung verstärkten.“ Von einer neuen Parkinson-Therapie lässt sich aber noch nicht sprechen. Die Versuche fanden vor allem an gezüchteten menschlichen Nervenzellen statt. Zudem stammen einige Zelllinien von Patienten mit seltenen genetischen Formen der Erkrankung.

Die Ergebnisse ließen sich zwar zusätzlich bei Nervenzellen mit einer weiteren Parkinson-Mutation bestätigen. Auch das untersuchte Hirngewebe spricht dafür, dass der Mechanismus bei der häufiger auftretenden sporadischen Form eine Rolle spielen könnte. Für eine Verallgemeinerung fehlen jedoch weitere Untersuchungen. Die genaue Struktur jener Alpha-Synuclein-Form, die Sec61A blockiert, ist ebenfalls noch unbekannt.

Kurz zusammengefasst:

• Bei Parkinson sterben vor allem dopaminbildende Nervenzellen ab; krankhaft verändertes Alpha-Synuclein gilt als wichtiger Bestandteil dieses Prozesses.
• Oxford-Forscher fanden, dass Alpha-Synuclein die Sec61A-Proteinschleuse blockieren und dadurch die Versorgung der zelleigenen Müllabfuhr stören kann.
• Im Zellmodell ließ sich die Störung abschwächen, wenn krankhaftes Alpha-Synuclein reduziert oder sein Abbau über das Proteasom verstärkt wurde – eine Behandlung für Patienten ist daraus bislang nicht entstanden.